Pendant son heure de gloire, la Route 66 recevra de nombreux surnoms. La National US 66 Highway Association, qui se charge de populariser la route auprès du grand public, la nommera "Main Street of America", une appellation justifiée par le fait que la Route 66 faisait office de rue principale dans la plupart des villes qu'elle traversait. John Steinbeck la baptisera "The Mother Road" (la "Route-Mère"), car toutes les routes secondaires débouchaient sur la Route 66. Plus tard, elle recevra le nom de "Will Rogers Highway", en mémoire de l'acteur.
Durant l'après-guerre, la Route 66 constitue un itinéraire majeur autour duquel se développent de nombreuses villes comme Amarillo (au Texas), Albuquerque (au Nouveau-Mexique), Flagstaff et Kingman (en Arizona). Des centaines de motels, de cafés, de stations-services, d'attractions touristiques et autres boutiques de souvenirs ("curio shops") s'établissent le long de la route.
Très impressionné par le réseau autoroutier allemand (Autobahn), le président Eisenhower lance en 1954 le "President’s Advisory Committee on a National Highway Program", dont l'objectif est de réfléchir à la mise en place d'un réseau autoroutier moderne sur tout le territoire américain. Deux ans plus tard, les budgets sont votés et les premiers "Interstates" mis en chantier. Avec le développement des autoroutes, la Route 66 perd de son utilité.
En 1984, le dernier segment de la 66 est "court-circuité" à Williams en Arizona et la Route 66 est officiellement déclassée le 27 juin 1985. Tous les petits commerces et villages qui vivaient de la 66 ont été abandonnés, figés dans le temps. D'innombrables villes fantômes longent ainsi la vieille route, toujours ouverte au voyageur aventurier.
